💊 İlaç Etkileşim Kontrolü

Düşük doz aspirinin antiplatelet ve kardiyoprotektif etkisi, bazı nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) eş zamanlı kullanımıyla antagonize edilebilir. Özellikle ibuprofen suçlanmıştır ve indomethacin, naproxen ve tiaprofenik asit dahil diğerlerinin de etkileşebileceğine dair kanıtlar vardır. Mekanizma, belirli NSAİİ'lerin trombosit siklooksijenazını kompetitif olarak inhibe etmesidir; bu ilaçlar, aspirinden farklı olarak, enzimin aktif bölgesine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve tromboksan oluşumu ile tromboksan bağımlı trombosit fonksiyonunda kalıcı değil geçici bir baskılanmaya neden olur. Aspirinin NSAİİ'lerle birlikte kullanımı genel olarak ciddi gastrointestinal advers etki potansiyelini artırabilir.

Ciprofloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin ve sparfloxacin gibi kinolonlar, bazı hastalarda QT aralığında doza bağlı uzamaya neden olabilir. QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanım, kardiyak iletim üzerindeki etkilerine bağlı additif aritmojenik potansiyel nedeniyle ventriküler taşikardi ve torsade de pointes dahil ventriküler aritmi riskinin artmasına yol açabilir.

Citalopram, doza bağlı QT aralığı uzamasına neden olabilir. Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ve ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinin artmasına yol açabilir. Ayrıca, citalopram'ı bu etkilere neden olan belirli diğer ilaçlarla birlikte kullanan hastalarda, özellikle yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda, santral sinir sistemi ve/veya solunum baskılayıcı etkiler additif veya sinerjik olarak artabilir.

Amiodarone, QT aralığında doza bağlı uzamaya neden olabilir. Makrolid antibiyotikler gibi QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Genel olarak, tek bir ajanın veya bir ajan kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları (örneğin hipokalemi, hipomagnezemi) gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir. Klaritromisin, eritromisin ve troleandomisin gibi bazı makrolidler

Amiodarone ile eş zamanlı kullanım, serum digoxin konsantrasyonlarını %100'e varan oranda artırabilir ve sıklıkla klinik toksisiteye yol açar. Çocuklarda bu oran daha da yüksek olabilir. Amiodarone'un intestinal geçiş süresini uzattığı, renal klirensi ve dağılım hacmini azalttığı, digoxin'i protein bağlanma bölgelerinden yer değiştirdiği ve ayrıca hipotiroidiye yol açtığı öne sürülmüştür; bunların tümü serum digoxin düzeylerinin artmasına katkıda bulunabilir. Ayrıca her iki ilacın da aditif bradikardik etkileri olabilir. Torsade de pointes kardiyak aritmisi bildirilmiştir. Bu etkileşim digitoxin ile de görülmüştür.

Azol grubu antifungal ajanlarla eş zamanlı kullanım, amiodarone'un plazma konsantrasyonlarını belirgin şekilde artırabilir. Önerilen mekanizma, amiodarone'un metabolik klirensinden sorumlu izoenzim olan CYP450 3A4'ün azoller tarafından inhibe edilmesidir. Amiodarone kullanımı QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir; dolayısıyla ilacın yükselmiş plazma düzeyleri, ventriküler taşikardi ve torsade de pointes gibi ventriküler aritmilerin yanı sıra kardiyak arrest ve ani ölüm riskini potansiyalize edebilir. Azol sınıfı içinde ketoconazole ve itraconazole güçlü inhibitörler olarak kabul edilirken, fluconazole nispeten zayıftır ve genellikle klinik olarak anlamlı etkileşimlere neden olur

Sınıf IA (örn. disopyramide, quinidine, procainamide) ve sınıf III (örn. amiodarone, dofetilide, sotalol) antiaritmik ajanlar, QT aralığında doza bağlı uzamaya neden olabilir. Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanım, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir.

Amiodarone'un daha yüksek dozlarda simvastatin veya lovastatin ile kullanımı, artmış miyopati riskiyle ilişkili olabilir. Önerilen mekanizma, amiodarone'un intestinal ve hepatik CYP450 3A4'ü inhibe etmesidir; bu da simvastatin ve aktif metaboliti simvastatin asidin biyoyararlanımının artmasına ve klirensinin azalmasına yol açar. Çalışılmamış olmakla birlikte, lovastatin'in simvastatine benzer metabolik profili nedeniyle bu etkileşimin lovastatin ile de görülmesi beklenir. Genel olarak, statin sınıfı ilaçlarla ilişkili miyopati riskinin doza bağlı olduğu ve plazmada yüksek düzeyde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile arttığı düşünülmektedir. Kas ağrısı ve/veya güçsüzlüğü olarak kendini gösteren miyopati görülebilir.

Sınıf IA (örn. disopyramide, quinidine, procainamide) ve sınıf III (örn. amiodarone, dofetilide, sotalol) antiaritmik ajanlar, QT aralığında doza bağlı uzamaya neden olabilir. Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanım, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir.

Azol antifungal ajanları da dahil olmak üzere güçlü CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, bu izoenzimin substratı olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) plazma konsantrasyonlarını belirgin şekilde artırabilir. Plazmada yüksek düzeyde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi, kas-iskelet toksisitesi riskinde artışla ilişkilidir. Kas ağrısı ve/veya güçsüzlüğü ile birlikte kreatin kinaz düzeyinin normalin üst sınırının on katını aşacak şekilde belirgin yükselmesiyle kendini gösteren miyopati zaman zaman bildirilmiştir. Nadiren rabdomiyoliz de görülmüştür; buna miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliği eşlik edebilir ve ölümle sonuçlanabilir.

Citalopram, doza bağlı QT aralığı uzamasına neden olabilir. Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ve ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinin artmasına yol açabilir. Ayrıca, citalopram'ı bu etkilere neden olan belirli diğer ilaçlarla birlikte kullanan hastalarda, özellikle yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda, santral sinir sistemi ve/veya solunum baskılayıcı etkiler additif veya sinerjik olarak artabilir.

Tramadol'ün, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI antidepresanlar veya iştah kesiciler), monoamin oksidaz inhibitörleri, nöroleptik ajanlar, santral sinir sistemi uyarıcıları, opioidler, trisiklik antidepresanlar, diğer trisiklik bileşikler (örneğin cyclobenzaprine, phenothiazinler), karbapenemler, kolinerjik ajanlar, florokinolonlar, interferonlar, chloroquine, mefloquine, lindane ve theophylline gibi nöbet eşiğini düşürebilen herhangi bir maddeyle eş zamanlı kullanımı sırasında nöbet riski artabilir. Bu ajanlar genellikle tek başlarına epileptojeniktir ve birlikte kullanıldıklarında additif etkilere sahip olabilirler. Bu ajanların birçoğu ayrıca SSS ve/veya solunum baskılayıcı etkiler de gösterir; bu da

Citalopram, QT aralığında doza bağımlı uzamaya neden olabilir. Teorik olarak, trisiklik antidepresanlar ve diğer antidepresanlar (örneğin trazodon) dahil QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm gibi ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Selektif serotonin geri alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve diğer antidepresanlar dahil serotonerjik aktiviteye sahip ajanların eş zamanlı kullanımı, beyin sapındaki 5-HT1A ve 2A reseptörlerinin aşırı uyarılmasından kaynaklandığı düşünülen, nadir ancak ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bir durum olan serotonin sendromu riskini artırabilir.

Citalopram, QT aralığında doza bağımlı uzamaya neden olabilir. Teorik olarak, trisiklik antidepresanlar ve diğer antidepresanlar (örneğin trazodon) dahil QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm gibi ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Selektif serotonin geri alım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve diğer antidepresanlar dahil serotonerjik aktiviteye sahip ajanların eş zamanlı kullanımı, beyin sapındaki 5-HT1A ve 2A reseptörlerinin aşırı uyarılmasından kaynaklandığı düşünülen, nadir ancak ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bir durum olan serotonin sendromu riskini artırabilir.

Bazı makrolid antibiyotikler CYP450 3A4'ü inhibe eder ve bu izoenzim tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. CYP450 3A4'ü belirgin ölçüde inhibe edebilen makrolidler arasında troleandomycin, erythromycin ve clarithromycin bulunur.

Citalopram, doza bağlı QT aralığı uzamasına neden olabilir. Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen diğer ajanlarla eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ve ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinin artmasına yol açabilir. Ayrıca, citalopram'ı bu etkilere neden olan belirli diğer ilaçlarla birlikte kullanan hastalarda, özellikle yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda, santral sinir sistemi ve/veya solunum baskılayıcı etkiler additif veya sinerjik olarak artabilir.

Klaritromisin ile eş zamanlı kullanım, digoxin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırabilir. Önerilen mekanizma, klaritromisinin digoxin'in P-glikoprotein aracılı intestinal atılımını ve/veya renal tübüler sekresyonunu inhibe etmesidir.

CYP450 3A4'ün güçlü inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım, başlıca bu izoenzim tarafından metabolize edilen sildenafil'in plazma konsantrasyonlarını belirgin şekilde artırabilir. Sildenafil'in farmakolojik etkilerinin uzaması ve/veya artması olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CYP450 3A4'ün güçlü inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım, hepsi de öncelikle bu izoenzim tarafından metabolize edilen simvastatin ve lovastatin ile bunların aktif asit metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırabilir.

CYP450 2C19 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, kısmen bu izoenzim tarafından metabolize edilen citalopram'ın plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Pazarlama sonrası kullanımda QT aralığı uzaması ve torsade de pointes olguları bildirilmiştir. Genel olarak, QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmi riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kalp hastalığı ve elektrolit bozuklukları (örneğin hipokalemi, hipomagnezemi) gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

CYP450 2C19 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, kısmen bu izoenzim tarafından metabolize edilen citalopram'ın plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Pazarlama sonrası kullanımda QT aralığı uzaması ve torsade de pointes olguları bildirilmiştir. Genel olarak, QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmi riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kalp hastalığı ve elektrolit bozuklukları (örneğin hipokalemi, hipomagnezemi) gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

Serotonerjik aktivitesi nedeniyle, tramadol'ün selektif serotonin geri alım inhibitörleriyle (SSRI) eş zamanlı kullanımı, beyin sapı 5-HT1A ve 2A reseptörlerinin aşırı uyarılmasından kaynaklandığı düşünülen, nadir ancak ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bir durum olan serotonin sendromu riskini artırabilir. Serotonin sendromu belirtileri arasında iritabilite, bilinç değişikliği, konfüzyon, halüsinasyon ve koma gibi mental durum değişiklikleri; taşikardi, hipertermi, terleme, titreme, kan basıncı dalgalanması ve midriyazis gibi otonomik disfonksiyon; hiperrefleksi, miyoklonus, tremor, rijidite ve ataksi gibi nöromüsküler anormallikler; ve gastrointestinal belirtiler yer alabilir, örneğin

Azol antifungal ajanları da dahil olmak üzere güçlü CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, bu izoenzimin substratı olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (statinler) plazma konsantrasyonlarını belirgin şekilde artırabilir. Plazmada yüksek düzeyde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi, kas-iskelet toksisitesi riskinde artışla ilişkilidir. Kas ağrısı ve/veya güçsüzlüğü ile birlikte kreatin kinaz düzeyinin normalin üst sınırının on katını aşacak şekilde belirgin yükselmesiyle kendini gösteren miyopati zaman zaman bildirilmiştir. Nadiren rabdomiyoliz de görülmüştür; buna miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliği eşlik edebilir ve ölümle sonuçlanabilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile potasyum tutucu diüretiklerin eş zamanlı kullanımı hiperkalemi riskini artırabilir. ACE inhibisyonu, aldosteron sekresyonunun azalmasına yol açar; bu da serum potasyumunda potasyum tutucu diüretiklerin neden olduğu artışa eklenebilecek artışlara neden olabilir. ACE inhibitörleri ayrıca kronik kalp yetmezliği olan hastalarda renal fonksiyonun bozulmasına neden olabilir ve aşırı diürez sonrası sodyum kaybı yaşamış veya dehidrate olmuş hastalarda bu risk artar.

Aspirin, küçük dozlarda dahi, trombosit agregasyonunu inhibe ederek, kanama süresini uzatarak ve gastrointestinal lezyonlara yol açarak oral antikoagülan kullanan hastalarda kanama riskini artırabilir. Aspirinin analjezik/antipiretik dozları, majör kanama riskini düşük doz aspirine kıyasla daha fazla artırır; ancak kanama düşük doz aspirin ile de görülmüştür.

Amiodarone, S-warfarin'in CYP450 2C9 aracılı hepatik metabolizmasını inhibe ederek warfarin'in farmakolojik etkilerini artırabilir. Benzer etkiler diğer oral antikoagülanlarla da ortaya çıkabilir ve belirgin hipoprotrombinemi ile kanamaya yol açabilir. Amiodarone bir antikoagülan tedavi rejimine eklendiğinde, artmış antikoagülan etkiler bir ila birkaç hafta içinde belirgin hale gelebilir ve amiodarone kesildikten sonra aylarca devam edebilir. Bu etkileşimin etkileri oldukça değişkendir; bazı hastalar asemptomatik olsa da, diğerlerinde ciddi ve yaşamı tehdit edici kanama komplikasyonları bildirilmiştir. CYP450 2C9'u zayıf metabolize eden hastalarda kanama riski daha yüksek olabilir ve

Bazı kinolon antibiyotiklerinin warfarin ve diğer kumarin antikoagülanlarının hipoprotrombinemik etkisini güçlendirdiği bildirilmiştir. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, kumarin metabolizmasının inhibisyonunu ve/veya K vitamini üreten intestinal floranın baskılanması nedeniyle belirli pıhtılaşma faktörlerinin azalmasını içerebilir.

Clarithromycin veya erythromycin ile eş zamanlı kullanım, warfarin ve diğer kumarin antikoagülanlarının hipoprotrombinemik etkisini seyrek olarak ancak belirgin ölçüde artırabilir. Etkileşimin tam mekanizması bilinmemektedir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, genel olarak belirgin, öngörülebilir bir farmakodinamik veya farmakokinetik etkileşimi desteklememiştir. Her iki makrolid de güçlü CYP450 3A4 inhibitörleri olmasına ve warfarin'in R(+) enantiyomerinin metabolizmasını inhibe edebilmesine rağmen, rasemik warfarin farmakokinetiği üzerindeki genel etki minör görünmektedir.

Fluconazole ile eş zamanlı kullanım, warfarin'in plazma konsantrasyonlarını ve hipoprotrombinemik etkisini belirgin şekilde artırabilir. Mekanizma, warfarin'in biyolojik olarak daha aktif olan S(-) enantiyomerinin metabolik klirensinden sorumlu izoenzim olan CYP450 2C9'un fluconazole tarafından inhibe edilmesidir. Ayrıca fluconazole, R(+) warfarin'in metabolizmasından sorumlu olan CYP450 2C19 ve 3A4'ü de inhibe eder.

Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), oral antikoagülanlarla ilişkili hipoprotrombinemik etkiyi ve kanama riskini potansiyalize edebilir.

Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlarla (NSAİİ) eş zamanlı kullanım, bazen florokinolon kullanımıyla ilişkilendirilen santral sinir sistemi toksisitesi riskini artırabilir. Bazı araştırmacılar, florokinolonların piperazin halkasının gama-aminobütirik asidin (GABA) beyin reseptörlerine bağlanmasını inhibe edebileceğini ve NSAİİ'lerin bu etkiye sinerjistik olarak eklenebileceğini öne sürmektedir. Nöbet öyküsü olan hastalar daha yüksek risk altında olabilir.

Serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), ülserojen ajanlar ve antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, trombin inhibitörleri, trombolitik ajanlar veya yaygın olarak trombositopeniye neden olan ajanlar gibi hemostazı etkileyen ajanlarla tedavi edilen hastalarda kanama riskini artırabilir. Trisiklik antidepresan clomipramine de güçlü bir SRI'dir ve benzer şekilde etkileşebilir. Trombositler tarafından serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar; bu nedenle SRI'ler trombosit fonksiyonunu değiştirerek kanamaya yol açabilir.

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) plazma digoxin konsantrasyonlarını ve yarı ömrünü artırabilir. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, digoxin'in renal klirensindeki azalma ile ilişkili olabilir. Bu etkileşim indomethacin ve ibuprofen ile bildirilmiştir, ancak diğer NSAİİ'lere ait veriler mevcut değildir.

Bazı araştırmacılar, aspirin ile eş zamanlı kullanımın ACE inhibitörlerinin vazodilatör ve hipotansif etkilerini zayıflatabileceğini öne sürmektedir. Ayrıca bazıları, ACE inhibitörlerinin akut miyokard infarktüsü sonrası dönemde, koroner kalp hastalığında ve özellikle konjestif kalp yetmezliğinde morbidite ve mortalite üzerindeki yararlarının aspirin tarafından zayıflatılabileceğini veya tamamen ortadan kaldırılabileceğini bulmuştur. Önerilen mekanizma, aspirinin siklooksijenazı inhibe etmesi sonucu prostaglandin sentezinin ve ACE inhibitörlerinin prostaglandin aracılı hemodinamik etkilerinin baskılanmasıdır. Ancak olumsuz bir etkileşime dair kanıtlar büyük ölçüde çelişkilidir ve ilgili verilerin yorumlanması genellikle çok sayıda etken tarafından zorlaştırılmıştır

Serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), ülserojen ajanlar ve antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, trombin inhibitörleri, trombolitik ajanlar veya yaygın olarak trombositopeniye neden olan ajanlar gibi hemostazı etkileyen ajanlarla tedavi edilen hastalarda kanama riskini artırabilir. Trisiklik antidepresan clomipramine de güçlü bir SRI'dir ve benzer şekilde etkileşebilir. Trombositler tarafından serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar; bu nedenle SRI'ler trombosit fonksiyonunu değiştirerek kanamaya yol açabilir.

CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, bu izoenzim tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (yani statinlerin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Lovastatin ve simvastatin, düşük oral biyoyararlanımları nedeniyle özellikle duyarlıdır; ancak atorvastatin ve cerivastatin gibi diğerleri de etkilenebilir.

CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, esas olarak bu izoenzim tarafından metabolize edilen sildenafil'in plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Sildenafil'in farmakolojik etkilerinin uzaması ve/veya artması olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, bu izoenzim tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (yani statinlerin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Lovastatin ve simvastatin, düşük oral biyoyararlanımları nedeniyle özellikle duyarlıdır; ancak atorvastatin ve cerivastatin gibi diğerleri de etkilenebilir.

Atorvastatin'in (80 mg), plazma digoxin konsantrasyonunu yaklaşık %20 oranında (0,3 ng/mL'den az) artırdığı gösterilmiştir. Mekanizma kesin olarak belirlenmemiş olmakla birlikte, intestinal P-glikoprotein aracılı digoxin sekresyonunun inhibisyonu öne sürülmüştür.

Bir olgu raporu, esomeprazole ile eş zamanlı kullanımın atorvastatin plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı miyopati riskini artırabileceğini düşündürmektedir. Önerilen mekanizma, intestinal P-glikoproteinin kompetitif inhibisyonudur; bu da ilacın intestinal lümene salgılanmasının azalmasına ve ilaç biyoyararlanımının artmasına yol açar. Bir diğer, muhtemelen daha az önemli mekanizma ise CYP450 3A4 metabolizmasının kompetitif inhibisyonudur.

Bu advers etki ile ilişkili iki veya daha fazla ajanın eş zamanlı kullanımı sırasında periferik nöropati riski artabilir. Hastaya ait risk faktörleri arasında diyabet ve 60 yaşından büyük olmak yer alır.

Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen iki veya daha fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Tek bir ajanın veya bu ajanların kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

Diüretiklerle eş zamanlı kullanım, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) kullanımıyla ilişkili hiponatremi riskini güçlendirebilir. Yaşlı hastalar ve diüretik kullanan ya da başka şekilde volüm açığı olan hastalar, SSRI'lar ve SNRI'lar ile hiponatremi gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Diüretikler gibi antihipertansif ajanlar, SSRI veya SNRI tedavisinin başlangıcında zaman zaman gözlenen ortostatik etkiyi güçlendirebilir. Senkop ve ortostatik hipotansiyon, SNRI/SSRI tedavisinin ilk haftası içinde ortaya çıkma eğilimindedir, ancak tedavi boyunca herhangi bir zamanda, özellikle de doz artışından sonra görülebilir.

Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen iki veya daha fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Tek bir ajanın veya bu ajanların kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

İnsülin ve diğer antidiyabetik ajanların clarithromycin ile eş zamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Clarithromycin ile tedavi edilen hastalarda, bazıları oral hipoglisemik ajanlar veya insülin kullanan, seyrek hipoglisemi olguları bildirilmiştir. Etkileşimin kesin mekanizması belirlenememiştir. Nateglinide, pioglitazone, repaglinide ve rosiglitazone gibi belirli hipoglisemik ilaçlarla, clarithromycin tarafından CYP450 3A4 izoenziminin inhibisyonu söz konusu olabilir.

Bazı makrolid antibiyotiklerin kullanımı, bazı selektif serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) kan düzeylerinin artması ile ilişkilendirilmiş olup, aşırı serotonerjik etkilere veya serotonin sendromuna yol açmaktadır. Mekanizma, SSRI'ları metabolize eden CYP450 3A4 izoenziminin inhibisyonudur.

Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen iki veya daha fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Tek bir ajanın veya bu ajanların kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

Digoxin katyonik bir ilaçtır ve teorik olarak renal tübüler taşıma için yarışarak metformin'in atılımını azaltabilir. Ayrıca, konjestif kalp yetmezliği için farmakolojik tedavi gören hastaların laktik asidoz geliştirme açısından daha yüksek risk altında olduğu görülmektedir.

Proton pompası inhibitörleri digoxin'in biyoyararlanımını artırabilir. Mekanizma, digoxin'in gastrointestinal absorpsiyonunda pH'ya bağlı bir artışı ve/veya digoxin'in P-glikoprotein aracılı intestinal taşınmasının PPİ'ler tarafından inhibisyonunu içerebilir. Proton pompası inhibitörleriyle (PPİ) uzun süreli eş zamanlı kullanım, digoxin toksisitesi riskini artırabilir. PPİ'lerin kronik kullanımı hipomagnezemiye yol açabilir. Hipomagnezemisi olan hastalarda, magnezyum eksikliği miyokardı digoxin'e duyarlı hale getirdiğinden, serum digoxin konsantrasyonları 2,0 ng/mL'nin altında olsa bile toksisite görülebilir. Uzun süreli PPİ kullanımı sırasında hipomagnezeminin oluşma mekanizması bilinmemektedir; ancak intestinal

Bazı ACE inhibitörleri, digoxin'in renal klirensini azaltabilir. Bunun sonucunda plazma digoxin düzeyleri artabilir. Önerilen mekanizma, digoxin'in tübüler sekresyonunun azalmasıdır. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) veya böbrek yetmezliği olan hastalar digoxin toksisitesi geliştirme açısından daha yüksek risk altında olabilir.

Tramadol ile eş zamanlı kullanımda nadir digoxin toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Etkileşimin mekanizması tanımlanmamıştır.

Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen iki veya daha fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Tek bir ajanın veya bu ajanların kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen iki veya daha fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Tek bir ajanın veya bu ajanların kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

Teorik olarak, QT aralığını uzatabilen iki veya daha fazla ilacın eş zamanlı kullanımı, additif etkilere ve torsade de pointes ile ani ölüm dahil ventriküler aritmi riskinde artışa yol açabilir. Tek bir ajanın veya bu ajanların kombinasyonunun QT uzaması ile ilişkili ventriküler aritmiye neden olma riski büyük ölçüde öngörülemez; ancak konjenital uzun QT sendromu, kardiyak hastalık ve elektrolit bozuklukları gibi belirli altta yatan risk faktörleri tarafından artırılabilir.

Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlarla (NSAİİ) eş zamanlı kullanım, bazen florokinolon kullanımıyla ilişkilendirilen santral sinir sistemi toksisitesi riskini artırabilir. Bazı araştırmacılar, florokinolonların piperazin halkasının gama-aminobütirik asidin (GABA) beyin reseptörlerine bağlanmasını inhibe edebileceğini ve NSAİİ'lerin bu etkiye sinerjistik olarak eklenebileceğini öne sürmektedir. Nöbet öyküsü olan hastalar daha yüksek risk altında olabilir.

Serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), ülserojen ajanlar ve antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, trombin inhibitörleri, trombolitik ajanlar veya yaygın olarak trombositopeniye neden olan ajanlar gibi hemostazı etkileyen ajanlarla tedavi edilen hastalarda kanama riskini artırabilir. Trisiklik antidepresan clomipramine de güçlü bir SRI'dir ve benzer şekilde etkileşebilir. Trombositler tarafından serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar; bu nedenle SRI'ler trombosit fonksiyonunu değiştirerek kanamaya yol açabilir.

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler) plazma digoxin konsantrasyonlarını ve yarı ömrünü artırabilir. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, digoxin'in renal klirensindeki azalma ile ilişkili olabilir. Bu etkileşim indomethacin ve ibuprofen ile bildirilmiştir, ancak diğer NSAİİ'lere ait veriler mevcut değildir.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) eş zamanlı kullanım, metformin kullanımıyla ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir. Bu etkileşimin kesin mekanizması net olarak açıklanmamıştır. NSAİİ'lerin böbrek fonksiyonunda bozulmaya neden olduğu gösterildiğinden, önceden böbrek yetmezliği bulunan hastalarda laktik asidoz görülme olasılığı artabilir.

Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ACE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Önerilen mekanizma, NSAİİ kaynaklı renal prostaglandin sentezi inhibisyonudur; bu da karşılanmamış presör aktiviteye yol açarak hipertansiyon oluşturur. Ayrıca, NSAİİ'ler kan basıncını da etkileyen sıvı retansiyonuna neden olabilir. NSAİİ'lerin ve ACE inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, özellikle yaşlı veya volüm açığı olan (diüretik tedavisi alanlar dahil) ya da böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda böbrek fonksiyonunda bozulmaya da neden olabilir. Etkiler genellikle geri dönüşlü olmakla birlikte akut böbrek yetmezliği görülebilir. Tek başına NSAİİ'lerin kronik kullanımı renal t

Serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), ülserojen ajanlar ve antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, trombin inhibitörleri, trombolitik ajanlar veya yaygın olarak trombositopeniye neden olan ajanlar gibi hemostazı etkileyen ajanlarla tedavi edilen hastalarda kanama riskini artırabilir. Trisiklik antidepresan clomipramine de güçlü bir SRI'dir ve benzer şekilde etkileşebilir. Trombositler tarafından serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar; bu nedenle SRI'ler trombosit fonksiyonunu değiştirerek kanamaya yol açabilir.

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ'ler) ve diüretiklerin birlikte kullanımı, NSAİİ'lerin dehidratasyon durumlarında renal perfüzyonun sürdürülmesine yardımcı olan prostaglandinlerin renal sentezini inhibe etmesi nedeniyle böbrek fonksiyonunu olumsuz etkileyebilir. Bu risk, diyetle sodyum kısıtlaması uygulayan hastalarda artabilir. Aynı zamanda, prostaglandinlerin inhibisyonu karşı konulamayan presör aktiviteye ve buna bağlı olarak kan basıncında yükselmeye yol açabileceğinden, diüretiklerin hipotansif etkisi azalabilir. NSAİİ'lerin sodyum ve su retansiyonuna neden olduğu bildirildiğinden, natriüretik ve diüretik etkiler de azalabilir; bu durum bu kombinasyonla ilişkili konjestif kalp yetmezliği riskindeki artışı açıklayabilir.

Kinolon antibiyotikleri, insülin ve diğer antidiyabetik ajanların terapötik etkilerini bozabilir. Kinolon kullanımı, insülin salgılanmasını düzenleyen pankreatik beta hücresi ATP'ye duyarlı potasyum kanalları üzerindeki etkilerden kaynaklanabilecek kan glukoz homeostazı bozukluklarıyla ilişkilendirilmiştir. Genellikle oral hipoglisemik ajan (örneğin sülfonilüre) veya insülin ile eş zamanlı tedavi gören diyabetik hastalarda hem hiperglisemi hem de hipoglisemi bildirilmiştir. Hiperglisemi belirgin şekilde daha sık görülse ve enfeksiyonun kendisi altta yatan bir risk faktörü olabilse de, hipoglisemi daha yüksek morbidite ve mortaliteye neden olabilir.

Sınırlı veriler, ACE inhibitörlerinin metformin dahil oral antidiyabetik ilaçların hipoglisemik etkilerini potansiyalize edebileceğini düşündürmektedir. Mekanizma bilinmemektedir. Semptomatik ve bazen ciddi hipoglisemi meydana gelmiştir.

Diüretiklerin neden olduğu renal bozukluk ve dehidratasyon, eş zamanlı olarak metformin alan hastalarda laktik asidoz riskini artırabilir. Ayrıca tiyazidler ve diğer diüretikler, hiperglisemi, glukoz intoleransı, yeni başlangıçlı diabetes mellitus ve/veya önceden mevcut diyabetin alevlenmesine neden olarak glukoz kontrolünü bozabilir.

Flukonazol ile eş zamanlı kullanım, omeprazol ve diğer proton pompası inhibitörlerinin (PPI) plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırabilir. Önerilen mekanizma, flukonazolün PPI metabolizmasını CYP450 2C19 ve 3A4 üzerinden inhibe etmesidir.

Diüretiklerle eş zamanlı kullanım, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) kullanımıyla ilişkili hiponatremi riskini güçlendirebilir. Yaşlı hastalar ve diüretik kullanan ya da başka şekilde volüm açığı olan hastalar, SSRI'lar ve SNRI'lar ile hiponatremi gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. Diüretikler gibi antihipertansif ajanlar, SSRI veya SNRI tedavisinin başlangıcında zaman zaman gözlenen ortostatik etkiyi güçlendirebilir. Senkop ve ortostatik hipotansiyon, SNRI/SSRI tedavisinin ilk haftası içinde ortaya çıkma eğilimindedir, ancak tedavi boyunca herhangi bir zamanda, özellikle de doz artışından sonra görülebilir.

CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, esas olarak bu izoenzim tarafından metabolize edilen sildenafil'in plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Sildenafil'in farmakolojik etkilerinin uzaması ve/veya artması olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, esas olarak bu izoenzim tarafından metabolize edilen sildenafil'in plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Sildenafil'in farmakolojik etkilerinin uzaması ve/veya artması olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Fosfodiesteraz-5 (PDE5) inhibitörleri, antihipertansif ilaçların kan basıncını düşürücü etkisini artırabilir. Bu ajanlar, vasküler düz kaslarda periferik vazodilatasyona yol açabilen siklik guanozin monofosfatın (cGMP) PDE5 aracılı parçalanmasını inhibe eder.

Fosfodiesteraz-5 (PDE5) inhibitörleri, antihipertansif ilaçların kan basıncını düşürücü etkisini artırabilir. Bu ajanlar, vasküler düz kaslarda periferik vazodilatasyona yol açabilen siklik guanozin monofosfatın (cGMP) PDE5 aracılı parçalanmasını inhibe eder.

CYP450 3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, bu izoenzim tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (yani statinlerin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Lovastatin ve simvastatin, düşük oral biyoyararlanımları nedeniyle özellikle duyarlıdır; ancak atorvastatin ve cerivastatin gibi diğerleri de etkilenebilir.

Bir olgu raporu, esomeprazole ile eş zamanlı kullanımın atorvastatin plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı miyopati riskini artırabileceğini düşündürmektedir. Önerilen mekanizma, intestinal P-glikoproteinin kompetitif inhibisyonudur; bu da ilacın intestinal lümene salgılanmasının azalmasına ve ilaç biyoyararlanımının artmasına yol açar. Bir diğer, muhtemelen daha az önemli mekanizma ise CYP450 3A4 metabolizmasının kompetitif inhibisyonudur.

Serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), ülserojen ajanlar ve antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, trombin inhibitörleri, trombolitik ajanlar veya yaygın olarak trombositopeniye neden olan ajanlar gibi hemostazı etkileyen ajanlarla tedavi edilen hastalarda kanama riskini artırabilir. Trisiklik antidepresan clomipramine de güçlü bir SRI'dir ve benzer şekilde etkileşebilir. Trombositler tarafından serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar; bu nedenle SRI'ler trombosit fonksiyonunu değiştirerek kanamaya yol açabilir.

Metformin ile eş zamanlı kullanım, K vitamini antagonistlerinin (VKA'lar) antikoagülan etkilerini azaltabilir. Mekanizma açıklığa kavuşturulmamış olmakla birlikte, metformin aracılı olarak VKA'ların eliminasyon hızının artmasını içerebilir. Ayrıca, VKA'ların metformin ile birlikte kullanımı ciddi hipoglisemi riskini artırabilir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

Proton pompası inhibitörleriyle (PPİ) eş zamanlı kullanım, zaman zaman warfarin'in artmış hipoprotrombinemik etkisiyle ilişkilendirilmiştir. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, warfarin'in biyolojik olarak daha az aktif R(+) enantiyomerinin metabolik klirensinden kısmen sorumlu olan CYP450 2C19 ve/veya 3A4 izoenzimlerinin PPİ tarafından inhibe edilmesini içerebilir.

Serotonin geri alım inhibitörleri (SRI), ülserojen ajanlar ve antikoagülanlar, trombosit inhibitörleri, trombin inhibitörleri, trombolitik ajanlar veya yaygın olarak trombositopeniye neden olan ajanlar gibi hemostazı etkileyen ajanlarla tedavi edilen hastalarda kanama riskini artırabilir. Trisiklik antidepresan clomipramine de güçlü bir SRI'dir ve benzer şekilde etkileşebilir. Trombositler tarafından serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar; bu nedenle SRI'ler trombosit fonksiyonunu değiştirerek kanamaya yol açabilir.

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil ile oral K vitamini antagonistlerinin eş zamanlı kullanımı, oral K vitamini antagonistleri olmadan uygulamaya kıyasla artmış kanama riski (öncelikle epistaksis) ile ilişkilendirilmiştir. Epistaksis insidansı, oral K vitamini antagonistleri ile %9 iken plasebo ile %2 olmuştur.

Tramadol ile eş zamanlı kullanım, warfarin'in hipoprotrombinemik etkisini potansiyalize edebilir. Tramadol kullanan warfarin hastalarında protrombin zamanı veya INR yüksekliği ile kanama ve tramadol'ün kesilmesinin ardından normal antikoagülasyona dönüş bildiren nadir raporlar bulunmaktadır. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, tramadol'ün plazma konsantrasyonlarının artmasına yol açabilen CYP450 2D6 aktivitesinin azalması ile ilişkili olabilir.

Proton pompası inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım, aspirin ve diğer salisilatların oral biyoyararlanımını azaltabilir. Proton pompası inhibitörleri, gastrik pH'taki artışa bağlı olarak kaplamanın erken bozulması ve ilacın mide içinde salınması nedeniyle enterik kaplı formülasyonlardan salisilatların salınım hızını artırabilir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir. Teorik olarak, salisilatlarla ilişkili gastrik advers etki riskini artırabilir.

Bazı salisilatlar, spironolactone'un başlıca aktif metaboliti olan canrenone'un tübüler sekresyonunu bozabilir. Bu etki, spironolactone'un natriüretik özelliklerini inhibe edebilir. Aspirin için veriler mevcuttur. Diürez yetersizse, klinisyen salisilatın kesilmesini veya hastanın serum potasyum konsantrasyonuna dikkatle özen göstererek spironolactone dozunun artırılmasını değerlendirmelidir.

Fluconazole, eş zamanlı kullanıldığında clarithromycin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Bu ilaçlar birlikte verilirse clarithromycin advers etkileri açısından izlem önerilir.

Clarithromycin, omeprazole plazma konsantrasyonunu artırabilir ve uzatabilir. Mekanizma, clarithromycin'in omeprazole metabolizmasından sorumlu hepatik sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmesiyle ilişkili olabilir. Omeprazole'ün eş zamanlı kullanımı, clarithromycin ve 14-(R)-hidroksiklaritromisin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu artışlar, omeprazole'ün gastrik pH üzerindeki etkisine bağlı olabilir.

Spironolactone, digoxin'in tübüler sekresyonunu azaltabilir. Digoxin'in plazma klirensi azalabilir ve plazma düzeyleri artabilir. Ayrıca, sınırlı veriler spironolactone'un negatif inotropik bir yan etkisi olabileceğini göstermektedir. Son olarak, spironolactone bazı digoxin radyoimmünolojik testleriyle etkileşebilir ve digoxin konsantrasyonları olduğundan yüksek tahmin edilebilir. Eş zamanlı kullanım sırasında hasta, digoxin toksisitesi bulgu ve belirtileri açısından izlenmeli, gerektiğinde düzeyler kontrol edilmeli ve klinisyen digoxin düzeylerinin yanlış olarak yüksek görünebileceği olasılığını göz önünde bulundurmalıdır. Hastalara bulantı, anoreksi, görsel

Ürün prospektüsüne göre, ciprofloxacin'in uzatılmış salımlı formülasyonunun emilimi, omeprazole ile eş zamanlı olarak verildiğinde hafifçe (%20) azalmıştır. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Üretici, atorvastatin'in kronik warfarin tedavisi de gören hastalara verildiğinde protrombin zamanı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını bildirmektedir. Bu etkileşimin bulunmamasının klinik faydası tam olarak değerlendirilmemiştir ve bu ilaçlar eş zamanlı uygulandığında yine de dikkatli olunmalıdır. Lovastatin'in warfarin'e hipoprotrombinemik yanıtı değiştirdiği gösterilmiştir. Teorik olarak, atorvastatin ile diğer oral antikoagülanlar arasında bir etkileşim beklenmemekle birlikte, bu konuda veri bulunmamaktadır.

Simvastatin, warfarin'e karşı antikoagülan yanıtı hafifçe artırabilir. Mekanizma, warfarin'in protein bağlanma bölgelerinden yer değiştirmesi olabilir. Bu etkileşimin klinik önemi belirlenmemiştir; bununla birlikte, hastanın warfarin yanıtının ve tolerabilitesinin klinik olarak izlenmesi önerilir. Simvastatin diğer oral antikoagülanlarla da benzer şekilde etkileşebilir. Hastalara, ağrı, şişlik, baş ağrısı, baş dönmesi, güçsüzlük, kesiklerden uzun süreli kanama, adet kanamasında artış, vajinal kanama, burun kanaması, diş fırçalamaya bağlı diş eti kanaması, olağandışı kanama veya morarma, kırmızı ya da kahverengi idrar veya kırmızı ya da siyah dışkı gibi herhangi bir kanama belirtisini derhal hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Spironolakton, diüreze ve pıhtılaşma faktörlerinin hemokonsantrasyonuna neden olabilir. Bazı antikoagülanların etkileri azalabilir. Veriler warfarin için mevcuttur. INR veya PT izlenmeli ve oral antikoagülan dozu gerektiği şekilde artırılmalıdır.